В центре сюжета — коллектив медиков, чья задача — верно определить болезнь пациента и сохранить ему жизнь. Лидером этой группы является доктор Грегори Хаус, пользующийся тростью из-за поздно выявленного инфаркта мышцы в правой ноге. Как специалист, Хаус — настоящий гений, однако он совершенно не склонен к сердечному общению с теми, кого лечит, и старается избегать контактов с ними при первой возможности. Он постоянно борется с личной болью, а трость лишь усиливает впечатление от его резкой и язвительной манеры поведения.
Порой его поступки кажутся почти бесчеловечными, и одновременно он — блестящий врач, наделенный нестандартным мышлением и безупречной интуицией, что принесло ему огромное уважение. Будучи специалистом по инфекционным заболеваниям, он также выдающийся диагност, обожающий разгадывать медицинские головоломки, чтобы спасти чью-то жизнь. Если бы всё зависело только от него, Хаус лечил бы пациентов, не покидая своего кабинета.